P300介导组蛋白H3K18乳酸化通过抑制有丝分裂抑制促进线粒体ROS积聚增强多巴胺激动剂对催乳素瘤的疗效

各位读者好，今天为大家带来一篇使用整合乳酸化、多种组学分析以及分子生物学技术并结合动物、细胞和临床样本来验证p300介导的组蛋白乳酸化通过抑制线粒体自噬促进线粒体ROS积累，增强多巴胺受体激动剂（DAs）在泌乳素瘤中疗效的高分文章，是由华中科技大学研究团队2026年2月在Redox Biology发表的，题为“p300-mediated histone H3K18 lactylation promotes mitochondrial ROS accumulation via mitophagy inhibition to potentiate dopamine agonists efficacy in prolactinomas”。深入探究了p300介导的组蛋白乳酸化的机制，以及p300激活剂YF-2与多巴胺受体激动剂（DAs）联用可增强抗瘤效果，为DAs耐药泌乳素瘤提供新治疗策略。

发表杂志：

《Redox Biology》是氧化还原生物学领域的国际顶级同行评审期刊，创刊于2013年，聚焦氧化还原信号调控、氧化应激与疾病机制等核心方向，是生命科学（尤其是生物化学、分子生物学、病理生理学及药物研发领域）科研人员的重要学术交流平台。

2025 年影响因子：11.9 

ISSN：2213-2317

中科院分区：大类：生物（1 区 Top）；小类：生物化学与分子生物学（1 区）、细胞生物学（1 区）

发文量：每年出版文章数平均约373篇

发表成本：APC为3,900美元（约2.8万人民币），作为中科院1区TOP期刊，性价比相对合理

审稿周期：该期刊以高效审稿著称，从投稿到接收平均仅需37 天，大多数作者反馈审稿周期在1-3 个月范围，远快于同类高影响因子期刊

《Redox Biology》作为氧化还原生物学领域的 Top 期刊，其高影响因子、严格的审稿标准、广泛的学科覆盖 使其成为该领域原创研究和综述的重要发表平台。对于从事以下研究的科研人员，尤其推荐投稿：

1.氧化应激与疾病（癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等）的机制研究；

2.抗氧化药物 / 制剂的细胞 / 动物实验验证；

3.redox 信号通路、线粒体 redox 代谢的分子机制探究；

4.氧化还原相关检测技术或组学分析方法的创新。

研究背景：

    泌乳素瘤是最常见的功能性垂体腺瘤，多巴胺受体激动剂（DAs）是一线治疗药物，但约10-30%患者会产生耐药，临床管理困难。既往研究多聚焦于多巴胺D2受体（DRD2）表达降低，而作者前期发现耐药患者肿瘤组织中p300表达减少，且p300通过调控DRD2转录影响DAs敏感性。近年研究表明p300介导的组蛋白乳酸化在基因转录、肿瘤增殖及耐药中起关键作用，且ROS水平与泌乳素瘤耐药相关。因此，本研究旨在探索p300通过组蛋白乳酸化调控线粒体ROS和线粒体自噬以增强DAs疗效的机制，为耐药泌乳素瘤提供新的治疗靶点。

    该研究探讨了p300介导的组蛋白H3K18乳酸化通过抑制线粒体自噬促进线粒体ROS积累，从而增强多巴胺受体激动剂（DAs）在泌乳素瘤中的疗效。研究发现DAs通过抑制cAMP/PKA/CREB通路下调p300，而p300的上调或激活可通过H3K18la上调Ndufs7和Washc1，分别增加线粒体ROS生成和抑制线粒体自噬，最终协同DAs诱导肿瘤细胞凋亡。p300激活剂YF-2与DAs联用可增强抗瘤效果，为DAs耐药泌乳素瘤提供新治疗策略。

研究框架：

1.提出问题：

基于临床观察到DAs耐药患者p300表达降低，且p300与DAs剂量负相关，提出“上调或激活p300能否增强DAs疗效”的核心问题。

2. 研究框架：

从临床样本分析p300与DAs响应的关系，到细胞和动物模型验证p300对DAs的增效作用，再通过分子机制探索p300-H3K18la-Ndufs7/Washc1轴调控线粒体ROS和自噬的通路。

3. 研究方法:

采用免疫组化、免疫荧光、Western blot、基因编辑、RNA测序、CUT&Tag、ChIP-qPCR、 Seahorse代谢分析、流式细胞术、Co-IP、GST pull-down及动物模型等多技术手段。

4. 分析数据：

通过相关性分析、差异表达基因筛选、通路富集、分子互作验证等解析p300调控线粒体ROS和自噬的机制。

5. 研究结论：

验证p300-H3K18la-Ndufs7/Washc1轴通过促进线粒体ROS积累和抑制自噬增强DAs疗效，确认p300激活剂YF-2的协同作用。

Fig.机制示意图

结果解析：

1. 多巴胺通过抑制cAMP/PKA/CREB通路下调p300表达

临床样本显示多巴胺（DA）耐药泌乳素瘤中p300表达降低，且与DA剂量负相关。动物模型和细胞实验证实DA通过抑制cAMP/PKA/CREB通路减少p300核定位，提示p300下调可能参与DA耐药机制。

2. p300上调协同DA通过增加线粒体ROS促进肿瘤细胞凋亡

过表达或激活p300可增强DA的抗肿瘤效果，伴随线粒体ROS积累。ROS清除剂（NAC、GSH）可逆转凋亡，且p300的HAT结构域突变消除ROS升高和凋亡效应，表明p300通过HAT活性调控线粒体ROS介导DA敏感性。

3. p300上调协同DA促进组蛋白H3K18乳酸化

p300上调联合DA诱导肿瘤细胞代谢向糖酵解转变，乳酸积累作为底物增强p300介导的组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）。HAT结构域突变或乳酸生成抑制可阻断H3K18la，提示H3K18la是p300调控ROS的关键表观遗传机制。

4. p300-H3K18la通过转录激活Ndufs7和Washc1升高线粒体ROS

CUT&Tag和RNA-seq显示H3K18la靶向激活Ndufs7和Washc1。Ndufs7上调增加线粒体复合体I电子泄漏，Washc1抑制线粒体自噬，二者共同导致ROS积累。双敲除Ndufs7和Washc1可显著逆转ROS和凋亡表型。

5. WASH1通过结合p62的UBA结构域抑制线粒体自噬

WASH1与p62的UBA结构域结合，阻断p62识别泛素化受损线粒体，抑制线粒体自噬。WASH1突变体（R25/E28位点）无法结合p62，恢复线粒体自噬和ROS清除，证实WASH1-p62相互作用是线粒体自噬抑制的关键

6. p300激活剂YF-2与DA协同抑制垂体腺瘤生长

    YF-2（p300 HAT激活剂）与DA联合显著降低细胞活力、减少肿瘤体积，其效果依赖p300 HAT活性。机制上，YF-2增强H3K18la并上调Ndufs7/Washc1，促进线粒体ROS积累和凋亡，且无明显体内毒性。

研究结论：

p300通过H3K18la上调Ndufs7和Washc1，分别促进线粒体ROS生成和抑制线粒体自噬，从而增强DAs对泌乳素瘤的疗效。p300激活剂YF-2与DAs联用可协同抗肿瘤，为DAs耐药患者提供潜在治疗策略。

研究的创新性：

首次发现p300-H3K18la-Ndufs7/Washc1轴调控线粒体ROS和自噬的机制；揭示WASH1通过结合p62 UBA结构域抑制线粒体自噬的新功能；验证p300激活剂YF-2与DAs的协同抗瘤作用。

研究的不足之处：

未排除CBP等其他表观调控因子的潜在作用；YF-2的体内药代动力学和长期安全性未深入评估；Ndufs7上调导致ROS增加的具体分子机制（如复合体I功能变化）需进一步验证。

研究展望：

探索p300-H3K18la在其他垂体腺瘤中的作用；优化YF-2的结构以提高靶向性和降低脱靶效应；研究Ndufs7调控线粒体ROS的分子细节及WASH1-p62互作的结构基础；开展p300激活剂与DAs联用的临床试验。

研究意义：

阐明p300介导的组蛋白乳酸化在DAs增效中的作用机制，为解决泌乳素瘤DAs耐药问题提供新靶点和联合治疗策略，具有重要的临床转化价值。