突破！良性气道狭窄有了新治疗靶点，巨噬细胞的这个信号通路（cGAS-STING）是关键

朋友们，今天要带大家探索一篇杂志《Nature communications》

影响因子：15.7

期刊ISSN：2041-1723

出版周期：Bimonthly

自引率：3.40%

发文量：6938

出版国家或地区：England

2025年影响因子/JCR分区：15.7/Q1

下面这篇文章就发表在《Nature communications》上：

文章标题：Macrophage STING signaling promotes fibrosis in benign airway stenosis via an IL6-STAT3 pathway

发表时间：2025 年

核心内容：研究发现气管机械损伤后，上皮细胞释放的双链 DNA（dsDNA）会激活巨噬细胞的 cGAS-STING 信号通路，促使巨噬细胞分泌炎症因子 IL6；IL6 进一步激活成纤维细胞的 STAT3 信号，最终导致成纤维细胞过度增殖与胶原沉积，引发气管纤维化。研究通过单细胞 RNA 测序（发现 BAS 患者肉芽组织中巨噬细胞的 cGAS-STING 通路高度富集）、动物模型（抑制 STING 或耗竭巨噬细胞可显著减轻小鼠 BAS 纤维化）及细胞实验验证了该机制，最终提出 cGAS-STING 通路可作为预防 BAS 的潜在治疗靶点。

一、 研究背景

良性气道狭窄（BAS）是临床常见的大气道病变，主要由气管插管、气管支架置入等医源性操作或外伤引发大气道损伤所致，以气道壁急慢性炎症、肉芽组织过度增生及纤维化改变为核心病理特征，最终可导致气道管腔狭窄、通气功能障碍，严重时甚至引发窒息，对患者生命健康构成显著威胁。

目前，BAS 的临床治疗手段以支气管镜下肉芽组织清除术为主，但该方法仅能对症处理已形成的病变，无法从机制上阻断病理进程，且术后易因二次损伤诱发更严重的肉芽增生与继发狭窄，临床疗效受限，亟需探索调控 BAS 病理进展的关键机制以开发更有效的干预策略。

现有研究已明确，炎症反应与纤维化是 BAS 病理发展的两大核心环节，但二者间的关键启动分子、信号通路及细胞间调控网络尚未完全阐明。已知细胞损伤或死亡后释放的双链 DNA（dsDNA）可作为 “损伤相关分子模式” 激活机体免疫炎症反应，而 cGAS-STING 通路作为胞质 dsDNA 的关键感知通路，在感染、肿瘤及多种纤维化疾病中扮演重要调控角色，但其是否参与 BAS 的炎症启动与纤维化进程尚未明确。此外，巨噬细胞作为炎症反应的核心效应细胞，及成纤维细胞作为纤维化的主要执行细胞，二者在 BAS 中的相互作用机制、关键介导分子（如 IL6、STAT3 等）的调控作用，以及 AIM2 炎性小体等其他 DNA 感知相关分子的潜在参与情况，均缺乏系统性研究，这些机制空白为该篇研究的开展提供了重要科学依据与探索方向。

二、 研究结果

1、 单细胞RNA测序揭示了BAO患者肉芽组织中cGAS-STING通路的表达

研究人员对 3 份正常气管组织（捕获 31478 个细胞）和 4 份 BAS 肉芽组织（捕获 27108 个细胞）做 scRNA-seq，将细胞分为14 个集群及上皮细胞、驻留细胞、免疫细胞三大类；肉芽组免疫细胞比例更高，GSEA 显示其炎症反应、胞质 DNA 感知通路富集，cGAS 和 STING在大多数集群中表达，cGAS-STING 通路高分集中于巨噬细胞，提示该通路在肉芽组织高表达且巨噬细胞起重要作用。

2、 cGAS-STING信号通路在BAS中被激活

研究人员发现，BAS患者及BAS小鼠模型气管中dsDNA均升高；构建小鼠BAS模型后，其气管出现狭窄、固有层增厚等，转录组与蛋白分析显示气管损伤24h内cGAS-STING通路激活，注射cGAS抑制剂RU.521可缓解症状，且AIM2可能不参与BAS进程。

3、 STING在BAS的不同阶段表达

研究人员分析发现，STING 在 BAS 不同阶段表达，RNA-seq结果显示气管损伤在24h后cGAS和STING表达水平较高，7天时表达水平呈现下降趋势；BAS早期炎症阶段巨噬细胞STING磷酸化升高且阳性巨噬细胞增多，后期成纤维细胞STING磷酸化升高，肉芽阶段上皮细胞、成纤维细胞均表达STING；肉芽组成纤维细胞活化基因高、cGAS-STING通路分值高，DNA刺激可促其STING磷酸化及活化，敲低STING则无效。综上所述，STING在BAS急慢性炎症阶段均表达。

4、 抑制STING可减轻BAS的发生发展

研究人员为了验证cGAS-STING通路对BAS进展的影响，用STING抑制剂C176处理小鼠，其能降低STING表达及磷酸化，减少BAS小鼠肉芽组织、胶原沉积等，损伤24小时后给药仍然具有保护作用；STING敲除小鼠的BAS相关病理表现更轻，micro-CT显示其气管狭窄程度低于野生型，综上所述，抑制STING可减轻BAS气道狭窄，还可能抑制纤维化的进展。

5、 BAS 中巨噬细胞的 STING 表达与炎症相关

BAS的主要临床治疗方式为支气管镜下肉芽组织清除术，但该方法可能引发继发性狭窄。因此，早期干预或许能有效减轻肉芽组织增殖。研究人员发现 STING 在 BAS 急慢性炎症期均表达且与炎症相关；用 C176 处理小鼠可改善其气道狭窄炎症期喘息、炎症水肿，缩短吸气时间，降低 IL6 等炎症因子表达；分析 scRNA-seq 中巨噬细胞集群，正常组 1216 个细胞、肉芽组 4409 个细胞，分 7 个集群，肉芽组以 Mc1 为主且含促炎的 Mc3/4，Mc1/3/4 的 cGAS-STING 通路分值高且集中炎症因子；综上，气道损伤早期巨噬细胞中 STING 激活可促炎症因子表达。

6、 巨噬细胞通过IL6-STAT3轴促进成纤维细胞活化

研究人员发现，BAS 肉芽组富集炎症、细胞生长等通路，其中 IL6-STAT3 轴与纤维化相关，且 BAS 患者肉芽组织中 STAT3 及 STING 磷酸化水平高；巨噬细胞与成纤维细胞相互作用最强，其与 IL6、STING 关联紧密。注射氯膦酸二钠脂质体耗竭巨噬细胞后，BAS 小鼠气管肉芽肿增生、纤维沉积、狭窄程度均减轻，炎症及纤维化相关基因上调程度降低。用 STAT3 抑制剂或 IL6 中和抗体可缓解 BAS；耗竭巨噬细胞还会降低 IL6 表达及 STAT3 磷酸化。综上所述，巨噬细胞通过 IL6-STAT3 轴调控 BAS 纤维化进程。

7、 气管DNA激活巨噬细胞中的STING通路，进而通过IL6-STAT3轴促进成纤维细胞活化

研究人员证实，气管损伤后细胞死亡释放大量dsDNA，其与巨噬细胞F4/80、cGAS及磷酸化STING共定位；用DNase I可降低dsDNA含量，并且可减少巨噬细胞浸润、改善炎症水肿。用死亡上皮细胞上清液或气管DNA培养BMDMs，BMDMs中的磷酸化水平升高，IL6浓度升高，STING抑制剂C176可逆转这一现象。STING基因敲除的BAS小鼠中IL6、STAT3表达低；BMDMs与成纤维细胞共培养时，dsDNA激活BAS巨噬细胞STING会促进成纤维细胞磷酸化STAT3、αSMA升高；共培养体系中加入C176则降低其表达。综上，气管损伤后dsDNA激活巨噬细胞STING通路，促进IL6表达，进而激活成纤维细胞STAT3，加速BAS纤维化。

三、 研究结论

该篇研究发现，气管损伤释放的 dsDNA 在 BAS 患者和小鼠模型中升高，可激活巨噬细胞 cGAS-STING 通路，促使其释放 IL6；IL6 进一步激活成纤维细胞 STAT3，促成纤维细胞活化、胶原沉积及肉芽增生，加剧 BAS 气道狭窄与纤维化；STING 在 BAS 急慢性炎症期均表达，相关抑制剂（C176、RU.521）、巨噬细胞耗竭剂、IL6 中和抗体可减轻损伤，外源性 IL6 则加剧，且 AIM2 可能不参与 BAS 进程。